Qual’è il significato dei risultati di questa ricerca?
Tutte le cellule del nostro organismo possiedono lo stesso patrimonio genetico (Genoma) codificato nel DNA. Ma sappiamo tutti che le cellule dell’organismo non sono tutte uguali: una cellula nervosa, ad esempio, è molto diversa da una cellula del sangue o del muscolo. La differenza è dovuta al fatto che ogni tipo di cellula è in grado di attivare un diverso programma genetico, accendendo o spegnendo particolari geni in epoche diverse dello sviluppo embrionale e della vita adulta. I ricercatori descrivono questo fenomeno con un termine molto appropriato: dicono, infatti, che ogni cellula esprime geni diversi. Questa ricerca ha identificato, per la prima volta, il profilo di espressione del cromosoma 21 umano, cioè un catalogo di tutti i geni del cromosoma 21 che risultano accessi e spenti in diversi tessuti e in diverse fasi dello sviluppo. Il risultato è l’equivalente di un atlante anatomico, da cui è possibile capire dove (=in quali tessuti) e quando (=a che stadio dello sviluppo) sono espressi i geni del cromosoma 21.
A cosa serve un atlante di espressione dei geni?
Se in un particolare momento dello sviluppo embrionale un gene risulta “acceso”, cioè espresso, in modo specifico in un tessuto o in un organo, questo indica che questo gene potrebbe avere un ruolo importante nel regolare lo sviluppo o svolgere una funzione in quel tessuto od organo. Lo stesso vale per situazioni patologiche: se un gene risulta espresso in modo diverso in una cellula malata rispetto ad una sana, questo suggerisce che lo stesso gene potrebbe avere un ruolo nell’origine della malattia.
Questo studio fornisce importanti indicazioni su quali geni del cromosoma 21 potrebbero essere importanti per un corretto sviluppo dei vari organi.
Perché è stato studiato proprio il cromosoma 21?
L’Uomo possiede 23 coppie di cromosomi, numerate per convenzione in ordine di grandezza. Il cromosoma 21 è quindi uno dei cromosomi più piccoli - contiene circa 200 geni - ma il suo studio riveste un’enorme importanza nella ricerca sulla sindrome di Down e molte altre malattie genetiche. Il cromosoma 21 è, infatti, presente in triplice copia nelle persone affette dalla sindrome di Down (anziché in duplice copia, come avviene normalmente). Dei circa 200 geni del cromosoma 21 almeno 30 sono coinvolti nell’origine di altrettante malattie genetiche, come una miopatia un’anemia, disordini delle piastrine, una sclerosi, problemi del ritmo cardiaco, una forma di epilessia, almeno due forme di sordità e due di cataratta. Nel cromosoma 21 è inoltre localizzato il gene APP, implicato nell’origine dell’Alzheimer.
Qual è la differenza fra la mappa di espressione e la mappa del Genoma umano pubblicata l’anno scorso?
La mappa del Genoma non è altro che la sequenza di tutte le “lettere” del DNA che compongono il patrimonio genetico, da cui i ricercatori possono trovare quali e quanti geni siano contenuti nei cromosomi, e il tipo di proteine che essi producono. La mappa del Genoma non dà però alcuna informazione su quali di questi geni siano accesi o spenti nei diversi tessuti, nei diversi momenti dello sviluppo o in situazioni patologiche. Questo tipo di informazione viene ricavato grazie alle mappe di espressione: grazie ad esse è possibile sapere quali geni sono importanti per la formazione di un particolare tessuto o organo, oppure identificare i geni che sono espressi in modo diverso fra un tessuto sano e uno malato. A differenza delle mappe genomiche, che analizzano il DNA, gli studi di espressione analizzano l’RNA, una molecola simile al DNA che viene prodotta solo dai geni attivi. Ogni gene attivo produce un diverso tipo di RNA: analizzando la presenza di ciascun tipo di RNA è quindi possibile sapere se il gene corrispondente risulta “acceso” (=espresso) oppure “spento” (=non espresso). Non solo: la quantità di RNA presente indica anche il grado di espressione del gene corrispondente.
E’ possibile avere un esempio pratico di questi esperimenti?
Le immagini che seguono, tratte dallo studio pubblicato su Nature, danno un’idea di come si presenta l’atlante di espressione.
La massa rosso- scura al centro della foto (effettuata al microscopio a basso ingrandimento) è un cuore di roditore durante lo sviluppo embrionale in cui è stato “marcato” un gene del cromosoma 21 chiamato Sh3bgr. Il segnale rosso scuro indica che il gene è fortemente espresso nel cuore, mentre risulta “spento” nei tessuti circostanti. Da questo esperimento si deduce che il gene in questione potrebbe avere un ruolo nello sviluppo del cuore
atri aorta ventricoli
Lo stesso cuore (la massa più scura che occupa quasi tutta la foto) è qui ripreso a più alto ingrandimento. E’ possibile in questo modo osservare che il gene è espresso sia nei ventricoli che negli atri ma non nell’aorta.
Che cos’è la sindrome di Down?
La sindrome di Down è la più frequente causa genetica di ritardo mentale, con una frequenza di 1 bambino affetto su 700. E’ anche nota come trisomia 21, perché è dovuta alla presenza di tre copie del cromosoma 21 invece di due. I sintomi della sindrome sono complessi e interessano diversi organi: le caratteristiche più frequenti sono il ritardo mentale, bassa statura, arti corti, occhi a mandorla, lingua protrudente, difetti cardiaci (presenti nel 40% dei pazienti), una maggiore incidenza di leucemia e difetti del sistema immunitario. Attualmente, non esiste alcun trattamento in grado di guarire o prevenire la sindrome. Per ora le cure, per quanto importanti, sono tese a monitorare e correggere alcuni dei sintomi, come i difetti cardiaci, mentre la terapia riabilitativa mira ad ottenere uno sviluppo armonico e un buon inserimento scolastico, sociale e lavorativo.
Qual è l’interesse di questo lavoro riguardo alla ricerca sulla sindrome di Down e le altre malattie genetiche legate al cromosoma 21?
La sindrome di Down è dovuta alla presenza di una copia in più del cromosoma 21. In altre parole, le persone affette dalla sindrome possiedono una copia in eccesso di tutti i geni contenuti in questo cromosoma. Tuttavia, nessuno sa con esattezza quali e quanti di questi geni siano importanti nel determinare i sintomi della sindrome e nessuno di essi è stato finora riconosciuto responsabile in modo sicuro di uno o più sintomi della malattia, né tanto meno del ritardo mentale.
Questo atlante di espressione rappresenta uno strumento importante per collegare l’espressione di questi geni con i diversi sintomi della sindrome di Down e per capire quali e quanti geni siano coinvolti nell’origine della malattia.
Per esempio, lo studio ha rivelato che alcuni geni del cromosoma 21 sono “accesi” in particolari regioni del cuore durante lo sviluppo embrionale: questi geni potrebbero quindi avere un ruolo nelle anomalie congenite cardiache che si riscontrano nei pazienti Down. Analogamente, alcuni geni, che risultano “accesi” negli abbozzi embrionali degli arti, potrebbero essere coinvolti nelle anomalie delle mani e dei piedi tipiche della sindrome. Infine, una serie di geni del cromosoma 21 risultano espressi nel cervello e quindi potrebbero giocare un ruolo importante nel ritardo mentale.
Come si è detto, il cromosoma 21 contiene almeno trenta geni coinvolti nell’origine di malattie ereditarie diverse dalla sindrome di Down. L’atlante di espressione aiuterà a capire in modo più preciso il ruolo di questi geni che in gran parte è ancora sconosciuto.
Lo studio comporta applicazioni pratiche per la cura o la diagnosi della Sindrome di Down o di altre malattie?
E’ opportuno chiarire che, per quanto importante, questo studio rappresenta una ricerca di base per la quale non si prevedono applicazioni immediate nella diagnosi o nella cura della sindrome di Down o di altre malattie. Il lavoro pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature (http://www.nature.com/nature) aiuterà certamente a capire quali geni del cromosoma 21 abbiamo un ruolo-chiave nell’origine dei diversi sintomi che caratterizzano la sindrome di Down, ma conoscere questi geni non significherà in alcun modo aver trovato una terapia per la malattia, per la quale una soluzione definitiva è purtroppo ancora lontana. Tuttavia, lo studio rappresenta un fondamentale avanzamento per la ricerca sulla sindrome di Down e le altre malattie legate al cromosoma 21. Per molti anni si è navigato al buio; oggi grazie ai risultati del progetto Genoma e alla mappa di espressione, i ricercatori hanno in mano una guida per comprendere meglio le basi genetiche della sindrome di Down e delle altre malattie legate al cromosoma 21.
I dati ottenuti saranno disponibili per tutta la comunità scientifica?
I dati sono disponibili alla comunità scientifica sulla rivista scientifica Nature (http://www.nature.com/nature). Inoltre, tutti i dati sono stati raccolti e catalogati in un sito web: http://www.tigem.it/ch21exp.
LINKS
Per saperne di più consultate le guide sul sito di Telethon www.informagene.it